De 1997 a 2009, Neschling foi diretor artístico e regente titular da Orquestra Sinfônica do Estado de São Paulo. Durante a sua gestão, liderou a criação e inauguração da Sala São Paulo e levou a cabo a reestruturação da Osesp, dois marcos da música clássica de nosso tempo. Entre os anos de 2013 e 2016, Neschling foi diretor artístico e regente titular do Theatro Municipal de São Paulo. Ali iniciou um ambicioso projeto de reestruturação, que tinha como objetivo a transformação do teatro em um moderno centro lírico internacional. Na Europa, Neschling foi diretor artístico do Teatro Nacional de São Carlos em Lisboa, do Teatro de Sankt Gallen (Suíça), do Teatro Massimo (Palermo) e da Ópera de Bordeaux, além de ter sido regente residente na Ópera de Viena. No Brasil, foi também diretor do Theatro Municipal do Rio de Janeiro. Além de regente, John Neschling também é o autor de premiadas composições para o cinema, com destaque para Lúcio Flávio, o passageiro da agonia (1977), Pixote – A lei do mais fraco (1980) e O beijo da mulher aranha (1985).
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